Disposição dos nitrofuranos nos sistemas biológicos
Após administração oral, tanto em aves como em mamíferos, os nitrofuranos são bem absorvidos pelo trato gastrointestinal [1].
Apresentam um tempo de semi-vida reduzido (7 a 63 minutos) no sangue e nos tecidos [2]. São, de forma geral, extensamente metabolizados, ocorrendo assim uma rápida depleção dos mesmos, dando origem a metabolitos (Figura 1) que têm a capacidade de se ligar a proteínas de diferentes tecidos [2,3]. Esta ligação é estável e leva a que estes compostos permaneçam nos tecidos durante períodos de tempo consideráveis (várias semanas ou mesmo meses) [4].
Apesar do metabolismo dos nitrofuranos não estar ainda muito bem esclarecido, o mecanismo proposto passa pela clivagem do anel nitrofurano, permitindo a ligação covalente da cadeia lateral, específica de cada composto, aos tecidos [5]. In vivo, esta ligação é hidrolisada pelo ácido do estômago, sendo este facto tido em consideração para o isolamento destes metabolitos para análise (ver Monitorização).
A redução do grupo nitro dos nitrofuranos por ação de nitroredutases dá origem a metabolitos reativos que parecem estar relacionados com a carcinogenicidade destes compostos [6].
Nitrofurantoína
Faz parte da terapêutica atual para o tratamento de infeções urinárias, sendo que esta utilização não origina exposição continuada ao composto em causa [1]. Na produção animal era usada como antissético das vias urinárias em cavalos e bezerros.
Nos humanos é rapidamente absorvida no trato gastrointestinal. Após a sua administração oral em doses de 50 mg, em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade é cerca de 94 ± 13% após a ingestão de alimentos, e 87 ± 13% em jejum. Após a administração intravenosa e oral, 34 a 47% da dose é excretada sem qualquer alteração na urina. A restante percentagem do composto é metabolizada [7]. O metabolito considerado nos ensaios de deteção é a amino-hidantoína (AHD).
Em galinhas poedeiras cuja dieta incluía nitrofurantoína, além de furazolidona, furaltadona e nitrofurazona em níveis de 100, 100, 50 e 100 ppm respetivamente, verificou-se que os níveis de resíduos nos ovos postos entre os dias 6 e 15 foram de 84, 164, 171 e 20 ppb do fármaco, respetivamente [7].
Furazolidona
Era usada na maioria dos animais como aditivo alimentar promotor do crescimento ou para o tratamento de infeções por Salmonella spp.
Após a administração da furazolidona em suínos e aves, esta é bem absorvida, extensivamente metabolizada, sendo a sua principal via de excreção a urina. Possui um tempo de semi-vida curto, in vivo, continuando a degradar-se nos tecidos post-mortem [1]. Imediatamente após a última administração a frangos e porcos, as concentrações residuais do composto no músculo, rim e fígado eram inferiores a 0,5 ppb [7].
Na urina, a furazolidona intacta estava presente em quantidade vestigial, mas uma grande quantidade dos seus metabolitos, a maioria dos quais não identificados, eram detetados [7]. O metabolito mais comum é a 3-amino-2-oxazolidinona (AOZ).
Resultados em ratos mostraram que da fração biodisponível, a percentagem de resíduos ligados variava entre 16 e 41% [7].
Nitrofurazona
Utilizada com fins terapêuticos e profiláticos em suínos, bovinos, ovinos, caprinos, perus e peixes durante muitos anos. Tal como os outros nitrofuranos, é bem absorvida no intestino após administração oral [7].
Apesar de não haver grande informação quanto ao metabolismo deste composto, pensa-se que sofre, à semelhança dos outros nitrofuranos, extensa metabolização [7]. O metabolito mais importante é a semicarbazida (SEM).
Em estudos com frangos, verificou-se que a quantidade do composto era superior no tecido hepático relativamente ao músculo [7].
Furaltadona
Utilizada primariamente no tratamento de diversas infeções em aves, foi também amplamente utilizada em mastites de bovinos.
Após administração oral, é bem absorvida pelo trato gastrointestinal [7], sendo o seu principal metabolito o 3-amino-5-morfolinometil-2-oxazolidona (AMOZ).
Nifursol
No que respeita ao nifursol, o metabolito considerado é a hidrazida do ácido 3,5-dinitrosalicilico.
Para simular a utilização do composto, perus foram alimentados com ração contendo 75 mg/kg de nifursol durante 8 semanas, sendo efetuada a determinação dos resíduos em grupos de animais mortos nos dias 0, 1, 3, 5 e 7 após terminar a administração em diversos tecidos (rim, músculo, fígado e pele). O limite de deteção foi de 10 μg/kg. Não foram detetados resíduos de nifursol em nenhuma das amostras analisadas [1].
Referências
[1] - Aspectos Toxicológicos dos Nitrofuranos e eventuais riscos para a Saúde Humana; Ministério da Sáude - Direcção Geral da Sáude; Lisboa; 2003
[2] - M. Vass, K. Hruska, M. Franek; Nitrofuran antibiotics: a review on the application, prohibition and residual analysis; Veterinarni Medicina, 2008, 53, 9, 469 – 500.
[3] - K. M. Cooper, R. J. Mccracken, M. Buurman, D. G. Kennedy; Residues of nitrofuran antibiotic parent compounds and metabolites in eyes of broiler chickens; Food Additives and Contaminants, 2008; 25(5): 548–556
[4] - E. Verdon, P. Couedor, P. Sanders; Multi-residue monitoring for the simultaneous determination of five nitrofurans (furazolidone, furaltadone, nitrofurazone, nitrofurantoine, nifursol) in poultry muscle tissue through the detection of their five major metabolites (AOZ, AMOZ, SEM, AHD, DNSAH) by liquid chromatography coupled to electrospray tandem mass spectrometry—In-house validation in line with Commission Decision 657/2002/EC; Analytica Chimica Acta 586 (2007) 336–347.
[5] - A. Leitner, P. Zollner, W. Lindner; Determination of the metabolites of nitrofuran antibiotics in animal tissue by high-performance liquid chromatography–tandem mass spectometry; Journal of Chromatography A, 939 (2001) 49–58.
[6] - P. Bosquesi, A. Almeida, L. Blau, R. Menegon, J. Santos, M. Chung; Toxicidade de fármacos nitrofurânicos; Rev. Ciênc. Farm. Básica Apl., 2008, v. 29, n.3, p. 231-238.
[7] - N. Botsoglou, D. Fletouris; Drug Residues in Foods: Pharmacology, Food Safety and Analysis; 2001; CRC Press; ISNB: 0824789598.
Absorção, Distribuição, Metabolismo, Excreção
Figura 1: Metabolitos principais dos 5 nitrofuranos considerados. Adaptado de [4]